WHO耐多药结核病治疗指南重磅出炉
2019年03月07日
WHO
前沿进展
WHO耐多药结核病治疗指南重磅出炉
WHO耐多药/利福平耐药结核病治疗指南
2018年更新版
摘译：高静韬、王笑春 审校：刘宇红
2018年8月，WHO基于临床试验、队列研究、观察性研究、规划实践经验建立的MDR/RR-TB单个病例数据库（individual patient data base, IPD）分析结果，发布了“关于耐多药和利福平耐药结核病治疗重大变化” 的早期通告， “结核帮” 分别于8月22日和9月8日刊出了快速通告的译文和解读文章。近日，WHO发布了耐多药/利福平耐药结核病治疗指南全文，结核帮摘译其中重要变化和要点，供广大读者学习、参考。
WHO网站原文链接：
耐多药结核病（MDR-TB）/利福平耐药结核病（RR-TB）较药物敏感性结核病治疗难度大，对实现WHO制定的终止结核病策略的目标构成威胁。《WHO耐多药结核病/利福平耐药结核病治疗指南2018更新版》是WHO向各成员国专业技术人员通报如何提高对MDR/RR-TB的治疗与关怀。WHO组织召开了指南修订小组会议，审阅评估了一系列最新的证据及单病例数据meta分析（IPD-MA）数据。前者包括德拉马尼Ⅲ期随机对照试验结果和MDR-TB短程方案治疗结果，后者包括来自40个国家、53项研究的13104例患者进行MDR-TB长程治疗的数据、来自15个国家2600余例患者开展9-12月MDR-TB短程治疗的数据和来自在儿童中使用贝达喹啉(Phase II TMC207‐C211 and Phase I/II IMPAACT P1108)和德拉马尼临床试验(Phase I 242‐12‐245,Phase I 242‐12‐232, Phase II 242‐07‐204,Phase II 242‐12‐233)的药代动力学和安全性数据。指南修订小组对上述证据及数据采用国际证据推荐分级的评估、制订与评价（Gradingof Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法进行了系统评估。
本版指南关于MDR/RR-TB的治疗与既往指南中明显的不同主要体现在以下几方面：1.设计MDR-TB长程治疗方案时不再优先考虑注射剂，并且卡那霉素和卷曲霉素不再推荐使用；2.对大多数患者推荐采用全口服药物，强烈推荐在长程治疗方案中使用氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）、贝达喹啉和利奈唑胺三种药物，并根据获益风险考虑联合其他抗结核药物组成治疗方案。3.关于治疗疗程，前6个月的方案中需选用至少4种可能有效的药物，之后至少为3种药物。建议长程治疗方案全疗程时长为18-20个月并根据患者治疗效果予以调整；标准9-12月短程治疗方案用于符合条件的患者，但需要每日使用注射剂至少4个月。指南同时指出在实施性研究条件下采用贝达喹啉替代注射剂以探索全口服药物标准短程治疗方案的疗效和安全性。4.每月进行痰培养检查以监测方案治疗效果，若发现方案失败需及时给予调整治疗。
关于新指南实施层面的更多建议将在《WHO耐药结核病规划管理指南伙伴手册更新版》中予以补充。以下将从MDR-TB长程治疗方案设计、疗程、标准短程治疗方案的使用及MDR-TB患者治疗监测四个部分介绍新指南给出的建议。
01 关于MDR-TB长程治疗方案组成的建议
1.1、对MDR/RR-TB患者使用长程治疗方案时，方案中要包含所有A组药物和至少一种B组药物以确保治疗伊始至少有4种可能有效的药物，并且在贝达喹啉停止后至少有3种药物继续治疗。如果方案中仅能选用1-2种A组药物，则B组中所有药物均要选入方案；如果使用A组和B组中的药物仍无法组成有效方案，则需加入C组药物（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.2、卡那霉素和卷曲霉素不再用于MDR-/RR-TB长程治疗方案中。（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.3、左氧氟沙星或莫西沙星应加至MDR/RR-TB患者长程治疗方案中（强烈建议，证据质量中等）。
1.4、对于18岁或以上MDR-TB患者，强烈推荐将贝达喹啉应用于长程治疗方案中（强烈建议，证据质量中等）；对于6-17岁的青少年患者，也可将贝达喹啉应用于长程治疗方案中（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.5、利奈唑胺应加至MDR/RR-TB患者长程治疗方案中（强烈建议，证据质量中等）。
1.6、氯法齐明和环丝氨酸或特利齐酮可加至MDR/RR-TB患者长程治疗方案中（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.7、乙胺丁醇可加至MDR/RR-TB患者长程治疗方案中（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.8、德拉马尼可加至3岁或3岁以上MDR/RR-TB患者长程治疗方案中（一定条件下建议，证据质量中等）。
1.9、吡嗪酰胺可加至MDR/RR-TB患者长程治疗方案中（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.10、亚胺培南-西司他丁或美罗培南可加至MDR/RR-TB患者长程治疗方案中（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.11、对于18岁或18岁以上的MDR /RR-TB患者，可选用阿米卡星至长程治疗方案中，前提是患者对该药敏感且确保可对患者采取治疗监测及时发现不良反应。如果阿米卡星不可用，在其他不变情况下，可采用链霉素替代（一定条件下建议，证据质量极低）。
1.12 、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺仅在MDR /RR-TB患者的长程治疗方案中不能选用贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明或德拉马尼或没有更好选择组成治疗方案时才予以应用（一定条件下不建议使用，证据质量极低）；
1.13、对氨基水杨酸也仅在MDR /RR-TB患者的长程治疗方案中不能选用贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明或德拉马尼或没有更好选择组成治疗方案时才予以应用（一定条件下不建议使用，证据质量极低）；
1.14、在MDR /RR-TB患者长程治疗方案中不选用克拉维酸（强烈不建议使用，证据质量低）。
上述建议所解答的PICO（研究对象、干预措施、对照、结局）问题:
PICO问题2. 对MDR/RR-TB患者，哪种药物在根据WHO指南组成长程治疗方案时能有助于改善治疗转归？
PICO问题3. 按照WHO指南为MDR/RR-TB患者制定长程治疗方案时，强化期选用不足5种还是5种以上有效药物才能保证获得良好治疗转归？
02 关于MDR-TB长程治疗方案疗程的建议
2.1、MDR/RR-TB患者的长程治疗方案中包含阿米卡星或链霉素时，建议强化期疗程为6-7个月，可根据患者的治疗效果缩短或延长疗程（一定条件下建议，证据质量极低）；
2.2、对于MDR/RR-TB患者长程治疗方案的总疗程建议为18-20个月，可根据患者的治疗效果调整疗程（一定条件下建议，证据质量极低）；
2.3、对于MDR/RR-TB患者的长程治疗方案，建议在痰培养阴转后继续治疗15-17个月，可根据患者的治疗效果调整疗程（一定条件下建议，证据质量极低）。
上述建议所解答的PICO（研究对象、干预措施、对照、结局）问题:
PICO问题4. 按照WHO指南为MDR/RR-TB患者制定长程治疗方案时，强化期选择短于8个月还是8个月以上的疗程才能保证获得良好治疗转归？
PICO问题5. 按照WHO指南为MDR/RR-TB患者制定长程治疗方案时，全疗程短于20个月还是20个月以上才能保证获得良好治疗转归？
PICO问题6. 按照WHO指南为MDR/RR-TB患者制定长程治疗方案时，在培养阴转后最短需要多长疗程才能保证获得良好治疗转归？
03 关于MDR-TB标准短程治疗方案使用的建议
对于既往未使用短程治疗方案中所包含的二线抗结核药物进行治疗超过一个月或排除对氟喹诺酮类药物及二线注射剂耐药的MDR/RR-TB患者，推荐使用9-12个月短程治疗方案替代长程方案（一定条件下建议，证据质量低）。
指南再次强调，在考虑进行短程治疗方案前，排除对氟喹诺酮类药物和二线注射剂的耐药，此外如果可能，开展吡嗪酰胺的药敏试验和异烟肼耐药的基因型检测也很重要。以下情况不适宜采用MDR-TB标准短程治疗方案：
Ø 对MDR-TB短程方案中某一药物明确耐药或怀疑对其治疗反应不佳者（除外异烟肼耐药）；
Ø 使用MDR-TB短程方案中一种或以上二线药物超过一个月（除非确认这些二线药物为敏感）；
Ø 对MDR-TB短程方案中的任一药物不能耐受或存在毒性反应（如药物间相互作用）；
Ø 妊娠；
Ø 播散性肺结核、结核性脑膜炎或中枢神经系统结核；
Ø HIV阳性者出现任一一种肺外结核。
上述建议所解答的PICO（研究对象、干预措施、对照、结局）问题:
PICO问题1. 对MDR/RR-TB患者采用短程治疗方案能否比长程治疗方案更能获得良好治疗转归？
04 关于采用痰培养来监测患者治疗效果的建议
对MDR/RR-TB患者采用长程治疗方案时，建议在痰涂片镜检基础上增加痰培养作为治疗效果监测手段并且监测频率为每月一次。（强烈建议，检测准确性证据质量中等）。
上述建议所解答的PICO（研究对象、干预对象、对照、结局）问题:
PICO问题7. 对于使用按照WHO指南制定的长程或短程治疗方案的MDR/RR-TB患者，在痰涂片镜检基础上增加每月痰培养监测能否更好地发现治疗转归不佳者？
MDR-TB长程治疗方案推荐药物分组
MDR-TB长程治疗方案推荐药物分组1
1、本表用于指导制定个体化的MDR-TB长程治疗方案（MDR-TB短程治疗方案药物组成基本上为标准化方案）。C组中的药物根据推荐使用的证据强度降序排列。2018年IPD-MA的长程治疗数据中无使用氨硫脲（T）的患者，使用加替沙星（Gfx）和高剂量异烟肼（Hh）的患者数量也有限，因而不具有分析意义。另外，由于缺少来自合适研究的患者最终治疗转归数据，故对perchlozone,γ-干扰素或恶唑烷酮类药物的使用未给出建议。
2、Bdq使用超过6个月和在6岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性证据不足，故在上述情况下使用Bdq应遵循“超适应症”使用规范。
3、Bdq和Dlm联合使用的证据不足。
4、已有证据显示使用Lzd至少6个月可提高疗效，但伴随的药物毒性可能限制其长期使用。分析显示全疗程使用Lzd可提高疗效（70%的患者使用Lzd超过6个月，30%的患者使用达到18个月或全疗程）。IPD亚组分析没有获得早期停用Lzd治疗的可能结果。
5.、Dlm使用超过6个月和在3岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性证据不足，故在上述情况下使用Dlm应遵循“超适应症”使用规范。
6、只有当DST结果确定敏感时，Z才可视为有效药物使用。
7、Imp-Cln和Mpm需与克拉维酸联合使用，而克拉维酸只有与阿莫西林的复合制剂（Amx-Clv）。Amx-Clv不能视作有效的抗结核药物单独使用，需联合Imp-Cln或Mpm。
8、Am和S仅在DST结果确定其敏感且具备听力监测能力且高质量实施的条件下使用。S仅在不能使用Am（药物不可及或确定Am耐药）且DST结果确定其敏感（二线分子线性探针无法检测S耐药性，需进行表型药敏检测）时方可使用。卡那霉素（Km）和卷曲霉素（Cm）不再推荐用于MDR-TB治疗。
9、这些药物仅在不包含Bdq、Lzd、Cfz或Dlm的方案中显示出有效性，因此建议在无法组成有效方案时方可选用。