临床医生对治疗和管理耐多药（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）结核病患者的困难性有如下共知：治疗过程漫长、治疗费用昂贵，且多数患者会发生严重不良事件^[1-4]。

新近两种新药贝达喹啉和德拉马尼的应用为那些曾经治愈无望的患者带来了希望。由于菌株耐药或患者不能耐受导致有效药物不足4种时，，联合使用贝达喹啉和德拉马尼可能是挽救生命的唯一选择^[5-10]。

鉴于这两种药物都有潜在的心脏毒性，可导致QT间期延长和可能继发的心律失常，WHO在未获得充分循证证据之前尚未推荐其联合应用^[5]。有两项临床试验在3年后方能提供相关数据且但贝达喹啉和德拉马尼联合使用的初步证据在不断积累，两药联用的首要标准要确保患者安全^[6]。

之前仅有6例患者接受贝达喹啉和德拉马尼联合治疗的系列病例报告见诸发表^[7-10]；其中未出现严重不良事件，仅有1例患者需暂停贝达喹啉（由于根据心率频率校正的QT间期大于 500 ms），恢复使用时联合使用了维拉帕米^{[7, 9, 10]}。

Gabriella Ferlazzo等在The Lancet Infectious Diseases杂志[11]发表了联合使用贝达喹啉和德拉马尼的早期安全性和有效性评价结果，是目前为止最大的队列研究。

该研究有几个令人感兴趣之处。首先，联合治疗在三个不同地区规划层面开展[1]，在印度和南非采用门诊治疗管理模式，而在亚美尼亚则部分病例采用住院治疗管理模式。其次，研究所纳入的耐多药结核病患者多为年轻人（中位年龄32.5岁），耐药类型严重（50％为XDR-TB），39％合并HIV感染。抗结核治疗方案中平均含有7种药物，并确保其中至少有4种为有效药物；方案中通常还包含有其他会延长QT间期的药物，如氯法齐明和莫西沙星[11]。第三，在无WHO推荐建议情况下，研究者提出心电监测方案（基线时1次，治疗前三个月内每两周1次，之后每月1次）有助于指导患者治疗管理。该队列共28例患者，其中23例在基线时结核菌培养阳性。

关于安全性，上述研究中所有患者QTc间期均未超过500 ms，尽管4例患者出现6次QTc间期值超过基线60 ms，但均未停止治疗。总体而言，1/4患者至少出现过1次严重不良事件，共有16次严重不良事件报告（最常见为胃肠道和神经系统不良事件），发生频率为9.8次/100人月。其中1例合并HIV感染的患者由于发生免疫重建炎症综合征导致死亡。

Ferlazzo等[11]报道的数据并未观察到这两种新药联合使用出现叠加或协同性的延长QTcF间期作用。这也再次验证了之前关于贝达喹啉所致QT间期延长效应比既往所认为的要低的研究结论[12]。

关于有效性，上述研究报道23例患者中17例（74％）在治疗6个月时痰培养阴转（39％在治疗2个月时阴转），考虑到所纳入病例的严重程度，获得此疗效着实令人鼓舞。值得注意的是，在6例痰培养未阴转的患者中，仅有2例在治疗6个月时培养阳性，其他4例细菌学检查结果不完整或处于失访状态[11]。

该研究存在一定局限性，包括研究为回顾性设计，样本量小（导致无法深入分析HIV感染的影响、药物同步使用或贯序使用的影响），以及无法评估新药的初始耐药和获得性耐药情况。此外，虽然有19例患者（66％）在治疗6个月后继续使用两种新药联合治疗，但该研究并未提供6个月之后的或最终治疗转归 数据（在上述系列病例报告中的5例患者中，仅有2例有治疗转归数据[10]）。贝达喹啉和德拉马尼联用能否提高痰菌阴转率，不仅要观察治疗6个月时，治疗结束后亦至关重要。。

该研究结果进一步证实，在特定条件下（具备充足专业性和监测能力，有质量保证的实验室，有专家团队提供支持）[6]，对治疗药物选择极其有限的患者采用含贝达喹啉和德拉马尼联合应用是合理的。

参考文献

 [1]   Borisov S E, Dheda K, Enwerem M, et al. Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study[J]. Eur Respir J, 2017, 49(5).

 [2]   Kuksa L, Barkane L, Hittel N, et al. Final treatment outcomes of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis patients in Latvia receiving delamanid-containing regimens[J]. Eur Respir J, 2017, 50(5).

 [3]   Pontali E, Sotgiu G, D'Ambrosio L, et al. Bedaquiline and multidrug-resistant tuberculosis: a systematic and critical analysis of the evidence[J]. Eur Respir J, 2016, 47(2):394-402.

 [4]   Pontali E, D'Ambrosio L, Centis R, et al. Multidrug-resistant tuberculosis and beyond: an updated analysis of the current evidence on bedaquiline[J]. Eur Respir J, 2017, 49(3).

 [5]   The Use of Bedaquiline in the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis: Interim Policy Guidance[M]. Geneva: World Health Organization, 2013.

 [6]   Matteelli A, D'Ambrosio L, Centis R, et al. Compassionate and optimum use of new tuberculosis drugs[J]. Lancet Infect Dis, 2015, 15(10):1131-1132.

 [7]   Tadolini M, Lingtsang R D, Tiberi S, et al. First case of extensively drug-resistant tuberculosis treated with both delamanid and bedaquiline[J]. Eur Respir J, 2016, 48(3):935-938.

 [8]   Lachatre M, Rioux C, Le Du D, et al. Bedaquiline plus delamanid for XDR tuberculosis[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(3):294.

 [9]   Tadolini M, Lingtsang R D, Tiberi S, et al. Cardiac safety of extensively drug-resistant tuberculosis regimens including bedaquiline, delamanid and clofazimine[J]. Eur Respir J, 2016, 48(5):1527-1529.

[10]  Maryandyshev A, Pontali E, Tiberi S, et al. Bedaquiline and Delamanid Combination Treatment of 5 Patients with Pulmonary Extensively Drug-Resistant Tuberculosis[J]. Emerg Infect Dis, 2017, 23(10).

[11]  Ferlazzo G, Mohr E, Laxmeshwar C, et al. Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study[J]. Lancet Infect Dis, 2018.

[12]  Pontali E, Sotgiu G, Tiberi S, et al. Cardiac safety of bedaquiline: a systematic and critical analysis of the evidence[J]. Eur Respir J, 2017, 50(5).

原文来源：Lancet Infectious Diseases:

http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(18)30106-3/fulltext